約1/3的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在首次確診時(shí)已是III期，然而臨床公認(rèn)的免疫鞏固治療仍然獲益有限，亟需探索更加有效的治療策略。作為全球首個(gè)在同步/序貫放化療后未進(jìn)展III期NSCLC領(lǐng)域使用靶免聯(lián)合鞏固治療方案的研究，R-ALPS研究驗(yàn)證了正大天晴“得福組合”的臨床獲益，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)15.1個(gè)月，刷新該領(lǐng)域的PFS獲益紀(jì)錄。當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月2日，該突破性研究成果在2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，以LBA（Late-Breaking Abstract）形式全球首發(fā)。

（陳明教授在大會(huì)現(xiàn)場作報(bào)告）

機(jī)制創(chuàng)新：靶免聯(lián)合重塑晚期NSCLC鞏固治療格局

2022年全球肺癌發(fā)病人數(shù)248萬，中國發(fā)病人數(shù)106.1萬，發(fā)病率和死亡率位居第一，其中NSCLC約占80%-85%，且新發(fā)人數(shù)呈上升趨勢^[1,2]。目前，局部晚期/不可切除的Ⅲ期NSCLC治療手段有限，主要為同步/序貫放化療后繼續(xù)使用免疫單藥進(jìn)行鞏固治療^[3,4]。

此前開展的ALTER0303研究證實(shí)，鹽酸安羅替尼可同時(shí)延長晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和總生存期（OS）^[5]。鹽酸安羅替尼已獲批NSCLC、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌等適應(yīng)癥。貝莫蘇拜單抗（PD-L1抑制劑），通過結(jié)合PD-1和B7.1（CD80）受體發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用。在機(jī)制研究中，腫瘤血管異常會(huì)促進(jìn)組織乏氧、乳酸增多，從而激活免疫抑制，抑制T細(xì)胞功能?？寡苌伤幬飫t通過誘導(dǎo)血管正常化、降低免疫抑制而增強(qiáng)效應(yīng)免疫細(xì)胞的浸潤^[6]。

基于此，正大天晴開展了R-ALPS研究——貝莫蘇拜單抗聯(lián)合或不聯(lián)合安羅替尼用于同步/序貫放化療后未進(jìn)展的局部晚期、不可切除（III期）NSCLC的鞏固治療的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心III期臨床研究。

臨床驗(yàn)證：III期研究期中分析告捷，中位PFS 15.1個(gè)月

R-ALPS研究^[7]納入經(jīng)病理確診、同步/序貫放化療后未進(jìn)展的、局部晚期/不可切除的III期非小細(xì)胞肺癌患者。截至2023年5月12日，共完成553例患者隨機(jī)入組，試驗(yàn)組1（209例）為貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼治療、試驗(yàn)組2（212例）為貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安慰劑治療、對(duì)照組（132例）為安慰劑治療，中位隨訪時(shí)間為19.4個(gè)月。

主要研究結(jié)果^[7]顯示：

●試驗(yàn)組1：中位PFS 為15.1個(gè)月，對(duì)照組4.2個(gè)月（HR=0.49, 95%CI 0.36-0.66， P<0.001），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%。

●試驗(yàn)組2：中位PFS 為9.7個(gè)月，對(duì)照組 4.2個(gè)月（HR=0.53，95% CI 0.39-0.72，P<0.0001），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%。

●預(yù)設(shè)的亞組分析（包括是否吸煙、前序治療方式為同步/序貫）顯示與各試驗(yàn)組獲益趨勢一致。

●安全性方面，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率（48.8% vs. 29.4% vs. 19.7%）。

IRC評(píng)估的PFS（試驗(yàn)組1vs.對(duì)照組）

IRC評(píng)估的PFS（試驗(yàn)組2vs.對(duì)照組）

上市倒計(jì)時(shí)！“得福組合”鞏固治療方案上市申請(qǐng)獲CDE受理

作為全球首個(gè)在同步/序貫放化療后未進(jìn)展III期NSCLC領(lǐng)域的聯(lián)合用藥研究，R-ALPS研究驗(yàn)證了靶免聯(lián)合鞏固治療的有效性和安全性，標(biāo)志著該治療策略實(shí)現(xiàn)從機(jī)制創(chuàng)新到臨床驗(yàn)證的關(guān)鍵跨越。

數(shù)據(jù)顯示，相較于安慰劑治療，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合或不聯(lián)合鹽酸安羅替尼的新療法，使同步/序貫放化療后未進(jìn)展的III期NSCLC患者中位PFS獲益明顯?；谠撗芯拷Y(jié)果，貝莫蘇拜聯(lián)合或不聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已于2025年4月由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）受理。該研究的突破性成果，可能重塑同步/序貫放化療后未進(jìn)展的III期NSCLC免疫單藥維持治療的臨床實(shí)踐指南，造福于更多NSCLC患者。

在不可切除III期NSCLC這一臨床治療高度復(fù)雜的領(lǐng)域，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼作為放化療后鞏固治療的III期臨床研究取得重要突破，有望為全球肺癌診療增加新的選擇。研究結(jié)果顯示，貝莫蘇拜聯(lián)合安羅替尼方案的中位無進(jìn)展生存期達(dá)15.1個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低51%，創(chuàng)造了該領(lǐng)域無進(jìn)展生存獲益的最高紀(jì)錄。特別值得關(guān)注的是，這一突破性療效在各類預(yù)設(shè)亞組中均保持一致，包括不同吸煙狀態(tài)和放化療模式的患者群體，展現(xiàn)了該方案的廣泛適用性。

通過靶免聯(lián)合策略，研究設(shè)計(jì)既發(fā)揮了PD-L1抑制劑激活免疫系統(tǒng)的核心作用，又借助鹽酸安羅替尼改善腫瘤微環(huán)境的協(xié)同效應(yīng)，開創(chuàng)了放化療后鞏固治療的新模式，體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念。這種基于腫瘤生物學(xué)特性的聯(lián)合干預(yù)，既符合肺癌多靶點(diǎn)干預(yù)的治療趨勢，也滿足了臨床對(duì)長程療效維持的迫切需求。聯(lián)合療法獲CDE受理預(yù)示著該創(chuàng)新療法將為臨床實(shí)踐帶來變革，標(biāo)志著局部晚期NSCLC的維持治療從單純免疫激活，邁入“血管重塑-免疫協(xié)同”的新紀(jì)元。

雖然PACIFIC和GEMSTONE-301研究顯示，同步或序貫放化療后免疫鞏固治療可顯著延長生存期，已成為該類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，大部分患者仍然在2年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展；部分患者，尤其是PD-L1表達(dá)低（<1%）的患者，免疫鞏固治療的獲益有限。R-ALPS研究是首個(gè)評(píng)估免疫聯(lián)合抗血管生成藥物作為不可切除III期NSCLC放化療后鞏固治療的III期隨機(jī)試驗(yàn)，并取得了貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼組中位PFS為15.1個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低51%的臨床獲益。此外，單藥貝莫蘇拜單抗也表現(xiàn)出PFS的臨床獲益，為患者提供了靈活的治療選擇，滿足個(gè)體化治療需求。

總的來說，R-ALPS研究為不可切除III期NSCLC的治療開辟了新的道路，展現(xiàn)了免疫治療與抗血管生成治療聯(lián)合的協(xié)同潛力。未來，我們期待更長時(shí)間的隨訪和總生存數(shù)據(jù)，以及對(duì)臨床特征、生物標(biāo)志物的深入探索，進(jìn)一步明確這一聯(lián)合策略的最佳獲益人群，為III期NSCLC患者帶來更顯著的生存改善。

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[7]Ming Chen, Yongling Ji, Long Chen, et al. R-ALPS: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III clinical trial of TQB2450 with or without anlotinib as maintenance treatment in patients with locally advanced and unresectable (stage III) NSCLC without progression following concurrent or sequential chemoradiotherapy.2025 ASCO（#LBA8004）.

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